Plasmas pour la médecine

Introduction

Les recherches menées par le LPP en "plasma médecine" se concentrent sur le développement et la caractérisation de nouvelles sources de plasma à basse température. L’objectif principal de nos recherches est de proposer des options thérapeutiques avancées pour traiter des affections dermatologiques et oncologiques, en particulier là où les méthodes de traitement standards se révèlent limitées. L’efficacité thérapeutique de nos sources de plasma froid est démontrée dans le cadre de collaborations avec des biologistes et des cliniciens, avec pour finalité d’assurer un transfert technologique vers le milieu hospitalier.

Les applications médicales étudiées au LPP

Cicatrisation des plaies cutanées

• Les enjeux sont l’amélioration de la prise en charge des plaies cutanées souvent complexes associant délabrements tissulaires et troubles vasculaires. Dans le cadre d’un vaste programme en collaboration avec l’Institut de Recherche Biomédicale des Armées, Pasteur et CTI Biotech, nous avons démontré que les plasmas froids activent quatre piliers fondamentaux de la cicatrisation cutanée : i) la stimulation de la croissance des cellules de l’épiderme et du derme, ii) la stimulation de la production des protéines de la matrice extracellulaire (derme), iii) la stimulation de l’angiogenèse, iv) un effet bactéricide direct et indirect via la stimulation de cellules immunitaires. Les traitements par plasma froid ont vocation à s’insérer dans les protocoles de soin existants par application de quelques dizaines de secondes lors des changements de pansements. Le traitement est indolore car seul le jet de plasma froid est en contact avec la plaie.
• Sur un modèle préclinique de brûlure sévère, le traitement permet l’accélération de la prise de greffe, y compris en conditions septiques. Sur un modèle préclinique de plaie chronique, le traitement réduit très considérablement la durée de cicatrisation et réduit le risque d’infection. Ce programme est soutenu par la Direction Générale de l’Armement, l’Agence Innovation Défense, l’Ecole Polytechnique, l’Institut Polytechnique de Paris, la Fondation de l’Ecole Polytechnique, La SATT Saclay et Technofounders.

Figure 1 : Cold plasma triggers 4 pillars of wound healing via Reactive Oxygen Species and Electric field

Cancérologie

• Dans le domaine de la cancérologie, le laboratoire concentre ses efforts sur le traitement de deux cancers de mauvais pronostic :
  • Les cholangiocarcinomes (tumeurs des voies biliaires) sont étudiés en collaboration avec Laura Fouassier (Dr.) du Centre de Recherche Saint-Antoine (CRSA)
  • Le cancer du poumon non-à-petites cellules, font l’objet de recherches en partenariat avec Isabelle Cremer (Pr.) du Centre de Recherche des Cordeliers (CRC).
• Les propriétés du plasma froid sont étudiées pour provoquer et contrôler plusieurs effets biologiques : (i) cibler sélectivement les cellules cancéreuses par un stress oxydant qui induit leur apoptose, tout en préservant les tissus sains environnants, (ii) remodeler la matrice extracellulaire des tumeurs froides, par exemple en favorisant les infiltrats immunitaires, incluant cellules dendritiques, macrophages et lymphocytes B.
• Cette approche ouvre de nouvelles voies pour le traitement localisé du cancer, en alternative ou complément aux méthodes conventionnelles comme la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie.

Figure 2. (a) Influence du plasma froid sur le volume tumoral de souris immunocompétentes porteuses de cholangiocarcinomes greffées en sous-cutanée. [Collaboration CRSA-LPP, Fouassier-Dufour] (b) Influence de deux sources de plasma froid (plasma jet et plasma POD)  sur le nombre de métastases comptées sur des modèles murins porteurs du cancer pulmonaire non-à-petite cellule. [Collaboration CRC-LPP, Cremer-Dufour]

Les sources plasma dédiées à la médecine

• Les effets biologiques et thérapeutiques (figures précédentes) n’auraient jamais pu être obtenus sans réaliser en amont un travail d’ingénierie et de caractérisation des sources plasma. Indépendamment de la pathologie ciblée, chaque source doit répondre à un cahier des charges exigeant combinant un volet  « Faisabilité » (e.g.  innocuité électrique, température inférieure à 40°C) et un volet  « Efficacité thérapeutique » (i.e. identification & optimisation des propriétés du plasma froid induisant les effets thérapeutiques attendus)
• La source de plasma froid développées au LPP pour les applications médicales sont des “ plasma jets” : le principe de base est constitué d’un dispositif tubulaire en matériau diélectrique, alimenté en gaz et en énergie électrique pour générer une plume de plasma (5-30 mm de longueur). Cette brique technologique peut alors être adaptée pour répondre aux spécificités des applications médicales. Ainsi :
  • Pour le traitement de plaies cutanées telles que brûlures sévères et plaies chroniques, nous avons développé un dispositif médical dédié au traitement rapide de plaies étendues.
  • Pour le traitement de pathologies internes telles que les tumeurs solides de cholangiocarcinome, nous avons développé une série de cathéters à plasma froid, compatibles avec les outils endoscopiques utilisés en routine par le personnel hospitalier. Nos cathéters peuvent s’insérer dans le canal opérateur de duodénoscopes conventionnels pour délivrer in situ des doses de plasma froid.
• Ces sources sont testées et validées par des cliniciens (Ecole de chirurgie, hôpital Saint-Antoine, Institut de Recherche Biomédicale des Armées, Pasteurs, laboratoires prestataires…) sur des modèles pré-cliniques. Des essais cliniques sont programmés. 

Figure 3. (a) Colonne d'endoscopie à plasma froid transféré dans un cathéter flexible (b)Vue éclatée d'un cathéter à plasma froid inséré dans son duodénoscope, (c) Photographie de l'extrémité distale d'un cathéter à plasma froid, (d) Schéma synoptique représentant l'insertion du cathéter dans la voie biliaire principale pour y déposer du plasma froid.

Techniques d’analyse

• En plus des méthodes d'analyse employées par nos partenaires biologistes, telles que la séquençage de l'ARN, la cytométrie en flux et l'ultra-microscopie, ainsi que l'utilisation d'infrastructures comme les animaleries et les plateformes de recherche, le LPP possède des équipements partagés qui  permettent une caractérisation fine de la phase plasma et de son interaction avec diverses cibles biologiques :
  • Caractérisations électriques (sondes de courant, sondes de haute tension, sondes de champ électrique)
  • Techniques de spectroscopie : spectroscopie d’émission optique, spectrométrie de masse, spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier
  • Techniques d’imagerie : imagerie thermographique infrarouge, imagerie ultra-rapide ICCD